Anticorps bispécifiques et multispécifiques: la chaîne légère commune, un atout clé des anticorps aviaires humanisés 

Les stratégies reposant sur une chaîne légère commune facilitent l’assemblage des IgG bispécifiques dans différents formats hétérodimériques en supprimant les risques de mésappariement des chaînes légères et en limitant l’hétérogénéité moléculaire. 

Formats d’anticorps bispécifiques et multispécifiques 

_{Image adaptée de Bergholz et al. (2021) Cancer Res}

Au cours des dernières décennies, la recherche a permis de mieux comprendre en profondeur la biologie des maladies et les voies qui y sont associées. En parallèle, les anticorps ont gagné en importance et sont désormais reconnus comme des agents thérapeutiques hautement spécifiques pouvant être conçus et adaptés pour des approches de médecine personnalisée. Cependant, à mesure que les chercheurs mettent en évidence l’incroyable complexité des voies sous-jacentes aux maladies courantes, les anticorps monospecifiques ont, dans certains cas, montré leurs limites. Chez Immune Biosolutions, nous sommes prêts à collaborer avec nos clients afin de créer des produits biologiques de nouvelle génération. 

Pourquoi les anticorps bispécifiques et multispécifiques ?  

Outre l’engagement du système immunitaire par l’intermédiaire d’un bras de recrutement des lymphocytes T CD3 ou CD8, ces nouveaux formats visent également à contourner la résistance observée avec les anticorps monospécifiques dans le cancer. Le plus souvent, les anticorps monospécifiques permettent le blocage d’une seule voie en ciblant une protéine unique. La résistance thérapeutique survient lorsqu’un traitement perd de son efficacité, ce qui a été observé dans certains cancers après l’utilisation d’anticorps monoclonaux. Cette résistance peut découler de nombreux facteurs liés au patient ou à la pharmacocinétique des molécules elles-mêmes, mais elle peut également résulter de mécanismes compensatoires au sein des cellules cancéreuses. 

Les voies moléculaires du système immunitaire sont extrêmement complexes et parfois redondantes. Cela peut entraîner une diminution de l’efficacité du blocage d’une voie dans pratiquement tout type cellulaire. Toutefois, les cellules cancéreuses sont particulièrement habiles à s’adapter et à reprogrammer les voies immunitaires afin de contourner les perturbations _{(Bergholz et al., 2021, Cancer Research)}.  

L’avantage aviaire de la chaîne légère commune: développabilité et biofabrication

Les considérations de conception visant à assurer un ciblage biologique approprié et une bonne développabilité sont essentielles. De nombreux formats bispécifiques et multispécifiques nécessitent une chaîne légère commune afin d’optimiser l’assemblage de la construction et la développabilité. Chez les mammifères, cela peut représenter un défi, mais chez le poulet, l’identification de chaînes légères communes est simple. 

Les poulets possèdent une seule chaîne légère fonctionnelle et, puisque la diversité repose principalement sur la conversion génique plutôt que sur la recombinaison V(D)J, les régions cadres sont hautement conservées, ce qui favorise la compatibilité structurale entre différentes chaînes lourdes. Cela rend les produits biologiques d’origine aviaire particulièrement adaptés au développement d’anticorps bi- et multispécifiques. Quelques exemples de formats d’anticorps pour lesquels une chaîne légère commune est particulièrement avantageuse : 

Knob-Into-Hole

Les anticorps bispécifiques de type « knob-into-hole » constituent un format populaire d’anticorps bispécifiques, dont la faisabilité est souvent largement influencée par le mésappariement des chaînes légères. 

Anticorps trispécifiques et multispécifiques 

Dans les anticorps trispécifiques et multispécifiques, les stratégies de chaîne légère commune deviennent de plus en plus importantes, car elles réduisent la complexité combinatoire de l’appariement des chaînes lourdes et légères et permettent une fabrication évolutive de molécules structurellement bien définies.  

D’autres formats que nous pouvons optimiser

IgG-scFv

scFv-scFv

Anticorps-protéine de fusion

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Références 

Bergholz JS, Zhao JJ. How Compensatory Mechanisms and Adaptive Rewiring Have Shaped Our Understanding of Therapeutic Resistance in Cancer. Cancer Res. 2021 Dec 15;81(24):6074-6077. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-3605. PMID: 34911779; PMCID: PMC9033251. 

Herrera M, Pretelli G, Desai J, Garralda E, Siu LL, Steiner TM, Au L. Bispecific antibodies: advancing precision oncology. Trends Cancer. 2024 Oct;10(10):893-919. doi: 10.1016/j.trecan.2024.07.002. Epub 2024 Aug 30. PMID: 39214782.